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iPS细胞缓步走向临床

2006年,日本科学家山中伸弥用4种基因将小鼠体细胞在体外重编程为诱导多能干细胞(即iPS细胞)。从此,iPS细胞研究改变了基础研究的面貌,山中伸弥也因“在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献”,成为2012年诺贝尔生理或医学奖共同得主。

iPS细胞与胚胎干细胞一样,在体内可分化为3个胚层来源的所有细胞,进而参与形成机体的所有组织和器官。更为重要的是,iPS细胞能够克服胚胎干细胞在来源、伦理方面所遇到的挑战,绕过了宗教、法律、伦理禁区,所以人们对其在疾病诊断和治疗方面的前景寄予厚望。据《自然》杂志网络版近日报道,日本科学家正计划进行一项研究,首次测试iPS细胞的医疗潜能——将其移植到眼疾患者体内,以治疗因感光细胞病变而诱发的视网膜变性疾病。

日本理化学研究所发育生物学中心眼科学家高桥雅世3月向卫生省提交此项研究申请,并有望最早于9月开始招募志愿患者。这是iPS细胞研究从实验室迈向临床应用的关键一步,该领域的科学家们都希望,该试验的向前推进将能减轻人们对iPS细胞医疗应用的某些安全疑虑。日本政府则希望证明,其重点资助的、加速推进iPS细胞走向临床应用的努力是正确的。澳大利亚墨尔本大学干细胞专家马丁•佩拉指出:“整个领域(的发展)都取决于高桥研究小组和日本政府的管理机构,以确保供临床应用前的证据是足够安全和有实效的。”

10多年来,高桥一直致力于研究iPS细胞重建病变组织的潜力,她希望能够为6位严重老年黄斑变性患者进行治疗。这是一种常见的失明病因,50岁以上的人至少有1%受此病困扰。其成因是血管侵入视网膜损伤视网膜色素上皮,使感光细胞发生病变。利用能阻止新血管生长的药物可以治疗该病,但这需要反复将药物注射到患者眼中。

高桥将从志愿患者上肢采集如胡椒般大小的皮肤样本,加入一些能使细胞重编为iPS细胞的蛋白质,再将iPS细胞转变为视网膜细胞,然后在视网膜内受损区域放入一小片细胞。如果一切进展顺利,iPS细胞将会在患者视网膜内发育并修复视网膜色素上皮。

研究人员希望通过移植细胞能减缓或者阻止疾病的发展,但其主要目标是证明iPS细胞对人体是安全的。对实验鼠的研究曾显示,iPS细胞会引发免疫反应,科学家担心它也会引发人体免疫反应。《自然》杂志近期发表的最新成果则显示,iPS细胞并不会引发人体免疫反应,因而这种顾虑已经减少。哈佛大学医学院干细胞移植计划主管乔治•戴利说:“免疫兼容性看似正如所期待的一样,因此我对该问题并不十分担心。”

主要的担忧是重编细胞可能会在人体内形成肿瘤而不是健康组织。但高桥的最新研究结果显示,iPS细胞在实验鼠体内不会形成肿瘤,在非人类灵长类动物体内也是安全的。佩拉和戴利也确信上述临床应用前的研究数据所支持的观点。

佩拉补充指出,治疗老年黄斑变性的程序仅需少量iPS细胞,这就减少了形成肿瘤的可能性。此外,眼科手术比较方便,即便形成肿瘤也很容易将其切除。戴利则对这种疗法表示担忧,认为即便证明iPS细胞对人体无害,也可能不会非常有效。例如细胞嫁接可能并非十分令人满意,或者它们可能不会与患者自身的组织相融合。戴利说:“我认为将需要多年的试验以了解细胞究竟是如何融合的。”佩拉也提出了另一个顾虑——iPS细胞的特性可能不稳定,随着时间推移它可能无法发挥人体视网膜上皮细胞的正常作用。

美国先进细胞技术(ACT)公司首席科学家罗伯特•兰扎博士认为,类似高桥团队的iPS细胞研究可能为时尚早。他说:“如果没有为时数年、大量的临床应用前试验,无法想象任何管理机构会批准这样的试验。”ACT公司目前正在全力启动一项目标稍逊的临床试验——向患者体内注射由iPS细胞和胚胎干细胞生成的血小板,以了解它们能否发挥正常血小板的作用,这将开启治疗凝血障碍性疾病的一种新方法。兰扎解释说,血小板没有细胞核,因而没有形成肿瘤的风险。ACT公司希望美国食品与药物监督管理局能批准它今年开始这种试验。

兰扎认为,与ACT公司的研究方案相比,利用iPS细胞进行人体医疗试验是“一项极其伟大的挑战”,但高桥研究团队是“有备而来”,他们都居于“干细胞研究的开拓者之列,非常适合从事这些研究工作”。

在日本稍嫌混乱的研究管理体制下,对于高桥团队正在从事的“临床研究”的管理,并没有像“临床试验 ”那么严格,而且“临床研究”本身并不能导致其被批准用于临床应用的疗法。如果其研究资料是肯定性的,可能会吸引一些投资家,或者有助于其获准进行正式临床试验——这要求明确iPS细胞是否曾在临床上用于治疗患者。

日本理化学研究所发育生物学中心以及生物医学研究与创新研究所的伦理审查委员会(IRB)都批准了高桥团队的研究计划,外科手术将在这两家研究机构进行。该计划尚需获得卫生省所属的一个委员会批准,该委员会共有18名成员,包括内科医生、律师、管理人员和科学家(其中有3名干细胞专家)。如果该计划如期于9月获批,高桥小组还需要8个月以培育移植手术所需的细胞系。

由于日本政府今后仍将继续致力于推进其“技术立国”战略,加之它是iPS细胞技术的发源地,未来iPS细胞疗法可能会相对容易被用于临床。拟定于6月底提交日本议会审议的《药品法》修订版,将加快推进iPS细胞疗法的进程——其中涉及临床二期或临床三期试验的相关内容似乎有望生效。但政府技术驱动战略的期待和黄斑变性疾病患者的未来,将部分取决于高桥团队和同样具有开拓精神的志愿患者。