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Cell子刊:让癌细胞代谢刹车

生物通报道  癌细胞以与正常细胞不同的方式生成能量,从而帮助它们生存和转移。癌症代谢领域的一个主要目标就是找到一些方法来抑制这种生存优势。

 

现在由贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)的研究人员领导的一个研究小组发现,靶向负责葡萄糖代谢最后步骤的一种酶不仅可以终止非小细胞肺癌的肿瘤生长,还可以促成已建立的肿瘤消退。

 

更重要的是,在线发表在4月10日《细胞代谢》(Cell Metabolism)杂志上的这些新研究结果表明,癌症起始细胞(cancer initiating cells,具有一些干细胞样特征可生成新肿瘤的肿瘤细胞)对于LDH-A抑制敏感。

 

论文的资深作者、BIDMC 跨学科医学和生物技术部研究员、哈佛医学院助理教授Pankaj Seth 博士说:“近100年来我们已经知道乳酸生成增多与一些侵袭性肿瘤相关。因此,我们的研究小组提出了一个简单的问题:如果让你抑制乳酸生成,将会发生什么?我们发现不仅肿瘤会停止生长,它们竟然还会消退。最令人兴奋的是,我们还证实抑制LDH-A影响了癌症起始细胞,这一当前大多数的治疗无法靶向的侵袭性肿瘤细胞群。”

 

能量代谢发生改变是癌细胞的一个决定性的生化特征。近一个世纪以前德国的科学家Otto Warburg首先观察到了这一现在称之为“Warburg效应”的现象。正常细胞通常是利用氧气来燃烧燃料生成它们需要的大多数能量,癌症的能量生成则依赖于葡萄糖,这一过程称作为糖酵解。

 

Seth 说:“癌细胞依赖于厌氧发酵将葡萄糖转化为乳酸。糖酵解的这种状态是由LDH-A酶催化。在癌细胞中LDH-A升高,这使得肿瘤细胞能够不受氧气限制将大多数的葡萄糖储存物转变为乳酸。这将葡萄糖产物的功能从简单的能量生产转变为加速细胞生长和增殖。”因此,人们将LDH-A确定为侧重阻止癌细胞增殖的癌症疗法中一种有前景的靶点。

 

非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌比例的85%,是癌症死亡的一个主要原因,这类癌症高度依赖糖酵解。NSCLC通过两个关键蛋白K-RAS和EGFR突变来促进糖酵解。因此,研究人员构建出了表达致癌K-RAS和EGFR的可诱导LDH-A非小细胞肺癌小鼠模型。

 

“我们想建立起一个肿瘤,以便我们能够确定需要将LDH-A抑制到何种程度,”Seth说。通过遗传调节LDH-A水平,并与一种小分子抑制剂的结果进行比较,该研究小组证实当LDH-A受到抑制时,肿瘤不仅停止了生长,竟然还发生了消退。

 

接下来,研究人员获得了一种小分子LDH-A抑制剂药物,在细胞培养实验中观察到相似的效应。这些结果进一步证实了阻断糖酵解可以影响癌症起始细胞,这类可形成肿瘤及进行自我更新的癌细胞群与侵袭性及不良预后相关。

 

为了探讨LDH-A抑制的代谢影响。Seth与共同通讯作者、肯塔基大学的Teresa Fan博士展开了合作。他们完成了一种代谢分析:在葡萄糖通过糖酵解信号通路转变为各种产物后葡萄糖原子会标记上稳定的碳同位素。他们在培养的小鼠模型肺癌细胞以及人类肺癌组织切片中完成了这些实验。

Seth说:“后者是Warburg原始实验的现代版。这些实验表明抑制LDH-A影响了代谢,如预期的一样,这是当没有充分的酶来支持生长和生存时肿瘤消退的基础。”

 

论文的共同作者、BIDMC首席学术官和哈佛医学院医学教授Vikas P. Sukhatme博士说:“近年来癌症代谢领域重新复苏。在遗传工程小鼠模型中取得的这些研究发现是判断这一数据的金标准,它给人们带来了希望:代谢信号通路靶向药物有一天或许会成为我们对抗这种可怕疾病医疗配备的一个组成部分。”